肝性脑病新知目前诊疗与未来可能

文章来源:脱髓鞘性脑病   发布时间:2018-5-19 18:08:33   点击数:
  

前篇回顾

■肝性脑病的症状可以是很轻微的,也可以是间歇性的。

■氨并不是唯一导致肝性脑病的因素,有证据表明炎症在肝性脑病中也有重要作用。

■饮食的蛋白质限制已经不再是肝性脑病管理的主要方法

肝性脑病的分类:急性肝性脑病、慢性肝性脑病

与肝性脑病发病机制相关的一些因素:氨、肝脏对氨的解毒作用、肾脏对氨的代谢作用、骨骼肌对氨的代谢作用、中枢神经系统对氨的代谢作用与肝性脑病的发病机制、炎症、氨与先天性免疫功能不全、锰、酸碱与电解质紊乱

肝性脑病的诊断

动脉与静脉血氨浓度是肝性脑病的不可靠标记物。在有肝脏疾病或门体静脉分流的动物中我们应保留对HE的怀疑。如果血氨浓度升高自然有可能是HE;但血氨浓度正常并不能排除肝性脑病的诊断。对血样进行操作时要认真小心以避免造成体外的假性升高。常规的临床病理检查可以排除其他可导致神经症状的代谢性疾病,并检查有无肝脏疾病/肝功能不全。异常的影像学发现可检查有无获得性肝脏疾病、门体静脉分流等。

肝性脑病的治疗

■移除潜在病因

对于有CPSS的动物,通过手术方法让血管逐渐减小通常可以在短时间内增加肝脏的体积与功能。建议在手术钳闭分流血管钳先进行药物治疗。有些CPSS的病例可能出于主人经济状况限制、动物并存病、或分流的解剖结构限制等原因无法进行手术钳闭。如果有急性肝脏衰竭,应尽可能确定导致衰竭的刺激因素;例如,对乙酰氨基酚中毒的动物应进行胃肠道脱毒处理,并补充谷胱甘肽,谷胱甘肽可能有助于减轻目前的肝脏毒性。

■诱发因素额评估与治疗

肝性脑病的形成涉及很多因素。对于肝性脑病的动物我们应检查有无炎性病灶/败血症,并评估动物的电解质与酸碱平衡状态。血氨浓度的升高涉及多个因素,包括脱水、高蛋白饮食、胃肠道出血(导致血红蛋白消化、形成炎性病灶等)、尿毒症、便秘等。如果有发现这些异常应及时进行纠正。

■肝脏衰竭导致的急性肝性脑病

这类患病动物通常会有许多并存病,最常见的是凝血障碍与器官功能不全,这些疾病都需要我们密切管理。这些病例常常会出现昏迷/昏睡,需要气管插管以保护气道,有时还需要机械通气。低血糖也很常见,若病例出现低血糖的话则整个住院期间都应该定期监测其血糖情况。高血氨可导致脑水肿,脑水肿可导致颅内压升高,是最大的担忧之一。为了减少颅内压升高的风险,可将动物的头抬高30°,并小心不要压迫到颈静脉回流(不要进行颈静脉采血,移除项圈)。应静脉输液以维持动物血容量正常。如果怀疑出现颅内高压,建议给予甘露醇,0.5~1g/kg静脉推注,20分钟推完。可在4小时后重复一次,但由于甘露醇有渗透压稀释作用,因此使用甘露醇时应监测其血清/血浆电解质情况。建议辅助通气以将PaCO2维持在30~40mmHg。PCO2的过度过快下降可导致脑部灌注与氧合下降,必须防止这类现象的出现。此外还应采取措施降低血氨(后文会提到)。在人医中,上述操作加上治疗性低体温、临时肝脏切除术(移除坏死与有炎症的部分肝叶)、以及最终的肝脏移植等都是建议的管理措施。在兽医中,这些最新措施难以实现,在治疗选项有限的情况下,暴发性肝脏衰竭犬的预后十分危险。

■慢性肝性脑病

若动物临床症状加重,我们都应完整地评估是否有诱发因素的存在有败血症症状的动物需要在细菌培养结果与药敏测试出来之前先凭经验进行静脉抗生素治疗。对于感染或局部炎性病灶应积极进行治疗管理。此外还应评估目前动物的药物治疗是否会有导致脱水、电解质紊乱、或肝脏毒性的潜在可能。上消化道的出血常常可用奥美拉唑与硫糖铝以及其他支持性方法来进行治疗。治疗干预的水平取决于临床症状的严重程度;gradeIII/IV的动物可能需要气管插管来防止吸入性肺炎。

■静脉输液

由于常常会出现精神呆滞/昏迷或其他诱发因素(如,腹泻/胃肠道出血),很多肝性脑病的动物都会出现脱水和/或低血容的情况。静脉输液、恢复血容量可通过稀释作用、促进肾脏排泄氨与尿素、防止结肠脲酶产生菌的氨生成作用等机制来降低血氨浓度。利尿可进一步促进肾脏排泄。某些临床医生会避免在肝脏衰竭动物中使用含有乳酸的液体,因为乳酸需要肝脏代谢。

■灌肠

灌肠即物理性地移除结肠内容物,即移除脲酶产生菌的氮质来源。物理性地移除胃肠出血后的血凝块(血红蛋白)有助于预防细菌降解血红蛋白及其产氨作用。灌肠时,先进行清洁灌肠:使用温水或等渗性液体清洗灌肠直到最后灌出的液体干净为止。随后进行保留灌肠:可使用温水、新霉素、聚维酮碘、或不可吸收的二糖类物质(乳果糖、乳糖醇)。不过尚没有研究评估保留灌肠在小动物中的有效性。一项人类研究发现乳果糖与乳糖醇灌肠比温水灌肠更有效。作者使用的是一份乳果糖与3份的温水所配成的灌肠液,使用导尿管灌肠,10mL/kg,保留30分钟到1小时。

■乳果糖/乳糖醇

乳果糖与乳糖醇为不可吸收的二糖,可被结肠细菌消化形成挥发性脂肪酸,包括醋酸、乳酸、酪酸。结肠的酸化可促进铵离子(NH4+)的形成,和氨相比,肠细胞膜对铵离子的透过性更低,因此结肠酸化可将氨“限制”在肠腔之中。乳果糖本身是酸性的,这有可能是乳果糖灌肠在改善临床症状方面比其他灌肠方法更有效的原因。乳果糖产生的挥发性脂肪酸也有一定的渗透性轻泻剂的作用,可将铵从体内排出。整体来看上述这些产物的作用就像益生菌一样,促进大肠内非脲酶产生菌的增殖并减少氨的产生。最初剂量为0.5mL/kg口服,一天2次,随后逐渐调整剂量,将每天的软便次数控制在2~3次即可。乳糖醇为粉末制剂,医院有且动物不接受乳果糖时可以考虑使用。乳果糖与乳糖醇过量可导致渗透性腹泻,并有可能导致高钠血症、减少肾脏对氨和尿素的排泄。

■饮食

虽然直观上看饲喂低蛋白饮食可降低氨的产量,但低蛋白饮食可能有潜在的坏处。饮食中的蛋白含量不足可导致组织分解代谢,肌肉体积减少,导致氨的释放增加,降低机体通过骨骼肌谷氨酰氨合成酶的缓冲能力。此外,对于门脉高压继发获得性分流的动物,血清白蛋白的任何降低都可导致胶体渗透压降低,有可能会导致腹水的形成。目前认为大部分的产氨作用都是肠道细胞代谢谷氨酰胺为谷氨酸的过程所产生的,因此尚不明确饮食蛋白对氨产量的影响。目前人肝性脑病治疗中已经不再建议进行饮食蛋白限制,且研究中CPSS犬对饮食蛋白的需求与控制组犬的一样。建议采食高消化率、高生物值的蛋白来源,但理想情况下饮食中的蛋白含量应适应动物的年龄与成长需求。不过有个例外,在控制临床症状的早期稳定期间可对动物饮食中的蛋白质进行限制,如果动物转换为普通的饮食后临床症状复发,其他的管理措施无法控制,则也需要限制饮食中的蛋白质。一开始可以将蛋白质限制为4g蛋白质/kcal/天,随后可根据犬的具体情况逐渐调高蛋白质含量。兽用的商品化犬肝脏处方粮有很多种,但大部分的蛋白质限制都是这个水平。建议选用商品化肝脏处方粮,处方粮有很多优点:限制饮食中铜的含量以避免慢性肝炎继发铜存储疾病、补充锌(一种抗氧化剂,尿素循环功能的优化需要锌的参与)、含有高消化率与高生物值的蛋白质。不过,若是用于长期的管理,相对来说商品化肝脏处方粮就显得对蛋白质过度限制了,尤其是对于幼龄动物。长期管理需要补充其他来源的高质量蛋白质,如农家干酪或豆腐等。有证据表明,和肉食来源的饮食相比,蔬菜来源的蛋白质更有助于疾病的控制。由于胃肠道中的产氨作用是在消化过程中发生的,因此建议少食多餐。在长期管理中,建议监测动物的体重、肌肉状态评分、血清白蛋白已确定饮食中的卡路里与蛋白质需求满足了动物的需求。如果有任何问题,建议临床医生与有资质的兽医营养学家咨询。

■抗生素

抗生素用于减少胃肠道中脲酶产生菌的数量,因此最好可以选用不可吸收的抗生素。之前曾建议使用新霉素;不过,新霉素还是会有部分的系统性吸收,可导致肾毒性与耳毒性。人医中普遍使用利福昔明-α,一种半合成不可吸收抗生素,可有效治疗与预防HE。目前犬中相关的药动学研究表明,在健康犬中不会有任何的系统性吸收。利福昔明在兽医临床中使用的最大限制在于其高昂的价格。

由于前文所说的一些问题,临床上还是会常用一些系统性抗生素,包括甲硝唑、氨苄西林、阿莫西林。甲硝唑依靠肝脏代谢,因此建议将剂量减少到7.5mg/kgq8~12h。为了减少抗生素抵抗性,建议短期使用抗生素,不要长期使用,或只在动物临床症状加重时才使用。有不少病例在抗生素治疗时得到了很大的临床改善。

未来的治疗选项

■增加氨的代谢

L-鸟氨酸L-天冬氨酸是两种氨基酸的混合物,是尿素循环的底物,同时也会刺激肝脏与骨骼肌的谷氨酰胺合成。这种氨基酸可通过静脉滴注,在人严重肝性脑病中有效;不过,它们是短效的,其效果在滴注停止时就会停止,血氨浓度会回升。目前有一项犬中应用的病例总结报告,不过尚无研究证明其有效性。和L-鸟氨酸L天冬氨酸一样,鸟氨酸苯乙酸也可增加谷氨酰胺合成酶的活性;不过合成的谷氨酰胺会与苯乙酸结合,随后经肾脏排泄,从而预防血氨浓度的反弹。目前这种药物正在人医中进行临床试验。此外还有一种新的药物,甘油丁酸苯酯,其产生的最终产物与鸟氨酸苯乙酸一样,在临床试验中似乎很有效。但暂时还没有在小动物中应用的研究信息。

■粪便微生物调节

对粪便微生物的调节的潜在有点包括减少脲酶产生菌、创造没有促炎性特性的微生态环境,从而降低内毒素与炎性细胞因子释放。乳果糖与蔬菜蛋白的使用可能就有一定的粪便微生物调节作用。在人的肝硬化中,可在肝性脑病的病人中发现小肠微生态失调。在人医中,也有使用其他益生元与益生菌与粪便菌群移植的方法来控制HE。不过还不清楚在小动物肝性脑病中是否会有肠道微生态失衡的情况存在。

■减少促炎性细胞因子/炎症

由于肠道菌群是炎症的来源之一,因此调节后者可能有助于改善肝性脑病的控制。口服一种人工设计的碳吸收剂(AST-)可吸收氨、内毒素、以及肿瘤坏死因子-α,尽管人医中的早期研究并没有发现其有助于改善隐性肝性脑病。其他的选项包括米诺环素,可降低小胶质细胞的激活,还有依那西普与英夫利昔,可中和肿瘤坏死因子-α,目前人医都在研究这些药物在肝性脑病控制中的作用。

原作出处:

VeterinaryClinicsofNorthAmerica:SmallAnimalPractice

Volume47,Issue3,May,Pages-

翻译:威狼兽医培训翻译团队-林贤康

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